Гормон вазопрессин

гормон вазопрессин

ВАЗОПРЕССИН (от лат. vas - сосуд и presso - давлю) (антидиуретический гормон, адиуретин), пептидный гормон гипофиза. Вазопрессин - первый полипептидный гормон, полученный искусственным путем.

Первичная структура вазопрессина у большинства млекопитающих, в том числе у человека (аргинин-вазопрессин, молекулярная масса 1084):

Гормон вазопрессин

У некоторых животных Arg заменен на Lys (лизин-вазопрессин; мол. м. 1056). Вазопрессин близок по химическому строению окситоцину. У низших позвоночных (птицы, амфибии и рыбы) в гипофизе обнаружен природный аналог вазопрессина - вазотоцин (аргинин-вазотоцин), у которого в положении 3 находится Не (как у окситоцина) и который обладает биологической активностью как вазопрессина, так и окситоцина. При разрыве цикла и отсутствии Arg или Lys вазопрессин теряет биологическую активность.

Вазопрессин усиливает реабсорбцию воды в почечных канальцах, уменьшая мочеотделение и повышая осмотическую концентрацию мочи (антидиуретическое действие). Ключевая стадия в механизме действия вазопрессина - активация фермента аденилатциклазы и образование под ее влиянием циклического 3',5'-аденозинмонофосфата.

Вазопрессин вырабатывается нейросекреторными клетками супраоптического ядра гипоталамуса, по аксонам этих клеток достигает задней доли гипофиза, откуда под влиянием соответствующих стимулов поступает в кровь. В аксонах вазопрессин находится в комплексе с белком-носителем нейрофизином. Биосинтез вазопрессина происходит с участием рибосом. Вначале синтезируется высокомолекулярный гликозилированный белок пропрессофизин, являющийся общим предшественником для вазопрессина и нейрофизина. В результате последующего специфически ограниченного протеолиза пропрессофизина образуется вазопрессин и нейрофизин.

Типы рецепторов и внутриклеточные системы трансдукции гормонального сигнала

Все вазопрессиновые рецепторы являются классическими мембранными рецепторами, связанными с гетеротримерными G-белками.

V1A и V1B-рецепторы связаны с Gq-белками и стимулируют фосфолипазно-кальциевый механизм передачи гормонального сигнала.

V1A-рецепторы (V1R) локализованы в гладких мышцах сосудов и в печени, агонисты этих рецепторов являются когнитивными стимуляторами и устраняют нарушения в пространственной памяти, вызванные скополамином; антагонисты ухудшают воспроизведение памяти. Использование этих веществ ограничено способом введения. В качестве примера агонистов V1R, действующих на память, можно привести NC-1900 и [pGlu4,Cyt6]AVP4-9[1].

V1B (V3)-рецепторы экспрессируются в передней доле гипофиза («аденогипофиз») и головном мозге, где вазопрессин выступает в роли нейромедиатора. Они отвечают за поведенческую и нейроэндокринную адаптацию к стрессу, а также принимают участие в некоторых психиатрических состояниях, в частности, в депрессиях. Изучение этих рецепторов происходит в основном с использованием селективного антагониста SSR149415[2].

V2-рецепторы связаны с Gs-белками и стимулируют аденилатциклазный механизм передачи гормонального сигнала. Локализованы преимущественно в собирательной трубке почки. Эти рецепторы являются мишенью многих лекарств для борьбы с несахарным диабетом. В центральной нервной системе эти рецепторы могут быть мишенью для борьбы с когнитивными расстройствами, но единственным веществом, действие которого было предметом подробных исследований, является агонист этих рецепторов DDAVP (десмопрессин, 1-деамино-8-D-аргинин-вазопрессин), усиливающий память и когнитивные способности.

Вазопрессин является единственным физиологическим регулятором выведения воды почкой. Его связывание с V2-рецепторами собирательной трубки приводит к встраиванию в её апикальную мембрану белка водных каналов аквапорина 2, что увеличивает проницаемость эпителия собирательной трубки для воды и ведёт к усилению её реабсорбции. В отсутствие вазопрессина, например при несахарном диабете, суточный диурез у человека может достигать 20 л., тогда как в норме он составляет 1.5 литра. В экспериментах на изолированных почечных канальцах вазопрессин увеличивает реабсорбцию натрия, тогда как на целых животных вызывает увеличение экскреции этого катиона. Каким образом разрешить это противоречие, до настоящего времени не ясно.

Конечным эффектом действия вазопрессина на почки являются увеличение содержания воды в организме, рост объёма циркулирующей крови (ОЦК) (гиперволемия) и разведение плазмы крови (гипонатриемия и понижение осмолярности ).

Через V1A-рецепторы вазопрессин повышает тонус гладкой мускулатуры внутренних органов, в особенности ЖКТ, повышает сосудистый тонус и таким образом вызывает увеличение периферического сопротивления. Благодаря этому, а так же за счёт роста ОЦК, вазопрессин повышает артериальное давление. Однако, при физиологических концентрациях гормона, его сосудодвигательный эффект невелик. Вазопрессин имеет гемостатический (кровоостанавливающий) эффект, за счёт спазма мелких сосудов, а так же за счёт повышения секреции из печени, где находятся V1A-рецепторы, некоторых факторов свёртывания крови, в особенности фактора VIII (фактор Виллебранда) и уровня тканевого активатора плазмина, усиления агрегации тромбоцитов.

В аденогипофизе вазопрессин, наряду с кортикотропин-рилизинг-гормоном, стимулирует секрецию АКТГ.

В головном мозге участвует в регуляции агрессивного поведения, по-видимому, повышая агрессивность.

Биологическое значение вазопрессинав организме многообразно, при поддержании нормального осматического давления в организме, он участвует в следующих процессах:

· поддерживает артериальное давление посредством барорецепторов и прямого влияния на сосудистую стенку;

· является одним из регуляторов секреции адренокортикотропного гормона (АКТГ)

· увеличивает процесс высвобождения тиреотропного гормона (ТТГ) из тиротрофов гипофиза

· увеличивает синтез простагландинов интерстициальными клетками мозгового слоя почек

· вызывает сокращения мезанглиальных клеток клубочка;

· обладает митогенным эффектом;

· вызывает агрегацию тромбоцитов и способствует высвобождению факторов коагуляции – фактора Виллебранда, VIII фактора и активатора плазминогена тканевого типа и участвует в процессах центральной нервной системы, в частности процессах памяти.

Это многообразие действия вазопрессина объясняет его взаимодействие с двумя типами плазматических рецепторов.

Клетки аденогипофиза содержат рецепторы к окситоцину и вазопрессину, опосредующие их влияние на адренокортикотропный гормон - АКТГ.

Вазопрессин и окситоцин – гормоны задней доли гипофиза, нейрогипофизарными гормонами, так как местом образования их является гипоталамус.

Ген, ответственный за синтез вазопрессина, локализируется на 20-й хромосоме, синтез вазопрессина и окситоцина контролируются различными генами, хотя локализируются на 20-й хромосоме.

Биологическое действие окситоцина, как и вазопрессина, секретируется в гипоталамусе, направлено на стимуляцию сокращения мышц матки и миоэпителиальных клеток, окружающих альвеолы молочной железы, это обеспечивает поступление молока из альвеол в протоки железы.

гормон вазопрессин

Нервные импульсы, вызывающие секрецию АДГ, являются результатом действия ряда различных стимулирующих факторов. Главный физиологический стимул — это повышение осмоляльности плазмы. Его эффект опосредуется осморецепторами, локализованными в гипоталамусе, и барорецепторами, находящимися в сердце и других отделах сосудистой системы. Гемодилюция (снижение осмоляльности) оказывает противоположное действие. К другим стимулам относятся эмоциональный и физический стресс и воздействие фармакологических агентов, в том числе ацетилхолина, никотина и морфина. В большинстве случаев усиление секреции сочетается с повышением синтеза АДГ и нейрофизина II, поскольку при этом не происходит истощения резервов гормона. Адреналин и агенты, вызывающие увеличение объема плазмы, подавляют секрецию АДГ; аналогичным эффектом обладает этанол.

Наиболее важные в физиологическом плане клетки-мишени для АДГ у млекопитающих — клетки дистальных извитых канальцев и собирательных трубочек почки. Эти протоки пересекают мозговое вещество почек, где градиент осмоляльности внеклеточных растворенных веществ в 4 раза выше, чем в плазме. Клетки этих протоков относительно непроницаемы для воды, так что в отсутствие АДГ моча не концентрируется и может выделяться в количествах, превышающих Гормон вазопрессинв сутки. АДГ увеличивает проницаемость клеток для воды и способствует поддержанию осмотического равновесия между мочой собирательных трубочек и гипертоническим содержимым интерстициального пространства, благодаря чему объем мочи сохраняется в пределах Гормон вазопрессинв сутки. На слизистых (мочевых) мембранах эпителиальных клеток этих структур присутствуют рецепторы АДГ, которые связаны с аденилатциклазой; считают, что действие АДГ на почечные канальцы опосредуется сАМР. Описанное физиологическое действие послужило основанием для того, чтобы назвать гормон «антидиуретическим». сАМР и ингибиторы фосфодиэстеразы имитируют эффекты АДГ. В

условиях in vivo повышение уровня кальция в среде, омывающей слизистую поверхность канальцев, тормозит действие АДГ на перемещение воды (очевидно, путем ингибирования аденилатциклазы, поскольку эффект самого сАМР при этом не уменьшается). Описанный механизм может отчасти обусловливать повышенный диурез, характерный для больных с гиперкальциемией.

Нарушения секреции или действия АДГ приводят к несахарному диабету, который характеризуется выделением больших объемов разбавленной мочи. Первичный несахарный диабет, связанный с дефицитом АДГ, обычно развивается при повреждении гипоталамо-гипофизарного тракта вследствие перелома основания черепа, опухоли или инфекции: однако он может иметь и наследственную природу. При наследственном нефрогенном несахарном диабете секреция АДГ остается нормальной, но клетки-мишени утрачивают способность реагировать на гормон, вероятно, из-за нарушения его рецепции (см. табл. 43.2). Этот наследственный дефект отличается от приобретенного нефрогенного несахарного диабета, который чаще всего возникает при терапевтическом введении лития больным с маниакально-депрессивным психозом. Синдром неадекватной секреции АДГ связан обычно с эктопическим образованием гормона различными опухолями (обычно опухолями легких), но может также наблюдаться и при болезнях мозга, легочных инфекциях или гипотиреозе. Неадекватной такая секреция считается потому, что продукция АДГ происходит с нормальной или повышенной скоростью в условиях гипоосмоляльности, и это вызывает устойчивую и прогрессивную гипонатриемию с выделением гипертонической мочи.

Гормоны передней доли гипофиза

Douglass J., Cive/li О., Herbert Е. Polyprotein gene expression: Generation of diversity of neuroendocrine peptides, Annu. Rev. Biochem., 1984, 53, 665.

Frantz A.G. Prolactin, N. Engl. J. Med., 1978, 298, 201.

Krieger D. T. The multiple faces of pro-opiomelanocortin, a prototype precursor molecule, Clin. Res., 1983, 3, 342.

Krulich L. Central neurotransmitters and the selection of prolactin. GH, LH, and TSH, Annu. Rev. Physiol., 1979, 41, 603.

Nikolics K. et al. A prolactin-inhibiting factor with the precursor for human gonadotropin-releasing hormone, Nature, 1986. 316, 511.

Pierce J.G.. Parsons T.F. Glycoprotein hormones: Structure and function, Annu. Rev. Biochem., 1981, 50, 465.

Seeburg P. The human growth hormone gene family: Structure and evolution of the chromosomal locus. Nucleic Acids Res., 1983, 11, 3939.

Гормоны задней доли гипофиза

Chord I. T. The posterior pituitary gland, Clin. Endocrinol., 1975, 4, 89.

Robertson G. L. Regulation of vasopressin function in health and disease, Resent Prog. Horm. Res.. 1977, 33, 333.

Imura H. et al. Effect of CNS peptides on hypothalamic regulation of pituitary secretion, Adv. Biochem. Psychopharma-col, 1981. 28, 557.

Labrie F. et al. Mechanism of action of hypothalamic hormones in the adenohypophysis, Annu. Rev. Physiol., 1979, 41, 555.

Reichlin S. Systems for the study of regulation of neuropeptide secretion. In: Neurosecretion and Brain Peptides: Implications for Brain Function and Neurological Disease, Martin J. B., Reichlin S., Bick K. L. (eds.), Raven Press, 1981.

Нарушения секреции и действия антидиуретического гормона

Поддержание нормального объема внеклеточной жидкости крайне важно для полноценной

функции клеток организма. Внеклеточная осмолярность влияет на форму клетки и

распределение ионов по обе стороны клеточной мембраны. Адекватные концентрации ионов

во внеклеточных средах необходимы для нормального функционирования ионных каналов,

формирования мембранных потенциалов и других процессов межклеточного взаимодействия.

крови в организме отвечает комплексная регуляторная система, включающая эндокринные,

нервные и паракринные механизмы.

Компонентами данной системы являются ось гипоталамус-нейрогипофиз, осморецепторная и

барорецепторная сенсорные системы и почки.

Приоритет в поддержании водного баланса имеют гипоталамо-нейрогипофизарная ось и ее

ключевой гормон — антидиуретический гормон (АДГ), вазопрессин.

Физиологические эффекты АДГ

АДГ на уровне почки повышает реабсорбцию воды в дистальных канальцах и собирательных

трубочках. Данный эффект вазопрессина осуществляется посредством его связывания со

специфическими G-протеинассоциированными рецепторами на базолатеральной мембране

интерстициальной поверхности клеток канальцев почки и повышения активности

аденилатциклазы, с последующим синтезом циклического аденозинмонофосфата АМФ

(цАМФ). Известно три типа рецепторов к вазопрессину – V1, V2, V3. Водный баланс

регулируется вазопрессином через рецепторы V2. Проницаемость клеток дистальных

канальцев и собирательных трубочек определяется числом водных каналов (аквапоринов) в

апикальной мембране. При отсутствии АДГ число аквапоринов невелико, и эпителий

практически непроницаем для воды, поэтому из организма выводится большое количество

гипотонической мочи. Присоединение АДГ к рецепторам ведет к увеличению концентрации

внутриклеточного мессенджера – цАМФ, активирующего протеинкиназу, что обеспечивает

пассивную реабсорбцию воды, посредством встроенных в апикальную мембрану водных

Основное место экспрессии V1-рецепторов, приводящей к вазоконстрикции, – гладкая

мускулатура сосудов. В физиологических концентрациях АДГ не влияет на АД, а

вазопрессорный эффект проявляется при выбросе больших количеств гормона на фоне

резкого падения АД (при кровопотере, шоке). V1-рецепторы найдены также в мозговом слое

почек, печени и мозге (гипокамп, гипоталамус). В гепатоцитах АДГ стимулирует

гликогенолиз и глюконеогенез. Кроме того, АДГ, взаимодействуя с V1-рецепторами в ЦНС,

усиливает память. Активация тромбоцитарных V1-рецепторов способствует их агрегации.

V3-рецепторы локализованы в кортикотрофах аденогипофиза, их стимуляция способствует

повышению секреции адренокортикотропного гормона.

Регуляция секреции АДГ

Вазопрессин синтезируется в супраоптических и паравентрикулярных ядрах гипоталамуса.

Далее гормон образует комплексы со специфическими белками-носителями (нейрофизинами)

и транспортируется по аксонам через супраоптикогипофизарный тракт в нейрогипофиз, где

происходит его освобождение под действием различных стимулов.

В физиологических условиях главным фактором, регулирующим секрецию вазопрессина,

является осмолярность плазмы. Осморецепторы гипоталамуса чувствительны к колебаниям

осмолярности – сдвиг всего на 1% приводит к заметным изменениям секреции вазопрессина.

При снижении осмолярности плазмы ниже порогового уровня (около 280 мосм/кг) секреция

гормона тормозится, что приводит к выведению большого объема максимально разведенной

мочи. Когда осмолярность достигает приблизительно 295 мосм/кг, концентрация АДГ

становится достаточной для обеспечения максимального антидиуретического эффекта (объем

мочи 2 /сут). Врача должны интересовать следующие

вопросы: каков объем выпиваемой и выделяемой жидкости в сутки; влияет ли

полиурия/полидипсия на обычную активность пациента; имеет ли место ночной энурез или

никтурия; каков объем выпиваемой на ночь жидкости; установлены ли в анамнезе или при

клиническом обследовании данные, указывающие на дефицит или избыточную секрецию

других гормонов либо наличие внутричерепной опухоли.

Полиурия возникает, когда секреция АДГ становится недостаточной для обеспечения

концентрационной способности почек, т. е. снижается более чем на 75%. Гиперосмолярность

плазмы, обусловленная полиурией, компенсируется полидипсией. Независимо от тяжести

полиурии полидипсия может поддерживать осмолярность плазмы на нормальном уровне.

Нарушение механизма формирования ощущения жажды или ограничение потребления

жидкости являются причинами гиперосмолярности плазмы и гипернатриемии у больного

Таким образом, главные симптомы несахарного диабета – полиурия и полидипсия. Объем

мочи колеблется от нескольких литров в сутки при парциальном центральном несахарном

диабете (с частичным дефицитом АДГ) до 20 литров в сутки при полном центральном

несахарном диабете (с отсутствием АДГ), причем полиурия возникает, как правило,

внезапно. Больные пьют очень много и обычно предпочитают холодные напитки. Если

потребление жидкости ограничивают, то осмолярность плазмы быстро возрастает и

появляются симптомы поражения ЦНС (раздражительность, заторможенность, атаксия,

гипертермия и кома).

Неврологические симптомы при несахарном диабете гипоталамического генеза включают

головные боли, рвоту, ограничение полей зрения. Гипопитуитаризм гипоталамического

происхождения часто ассоциирован с несахарным диабетом. 70% пациентов с несахарным

диабетом вследствие опухолей гипофиза/гипоталамуса имеют дефицит соматотропного

гормона (СТГ) и 30% – дефицит других гормонов аденогипофиза.

У новорожденных и детей грудного возраста клиническая картина несахарного диабета

значительно отличается от таковой у взрослых и достаточно трудна для диагностики: дети

раннего возраста не могут выразить желание о повышенном потреблении жидкости, и если

патология не будет диагностирована вовремя, возможно развитие необратимых повреждений

мозга. Новорожденные с несахарным диабетом вследствие перинатальных гипоталамических

повреждений теряют в весе, развивается гипернатриемия. У детей грудного возраста

ведущими симптомами являются повторные эпизоды гипернатриемии и рвоты. Летальные

исходы связаны с комой и судорогами. Дети плохо растут, страдают от анорексии и рвоты

при приеме пищи. Дети могут предпочитать воду молоку. Частой причиной обращения к

врачу становится задержка умственного развития. Эти симптомы – следствие хронической

гиповолемии и гиперосмолярности плазмы крови. Осмолярность мочи никогда не бывает

высокой. К моменту установления диагноза ребенок обычно имеет выраженный дефицит

веса, сухую и бледную кожу, у него отсутствуют потоотделение и слезоотделение. Полиурия

может вызывать энурез, никтурия нарушает сон, приводит к усталости. Явная

гипертоническая дегидратация возникает только при недостатке питья.

Лабораторные диагностические критерии несахарного диабета: большой объем мочи (как

правило, > 3 л/сут), гипостенурия, то есть удельный вес мочи во всех порциях за сутки

меньше 1008 при отсутствии азотемии, низкий уровень АДГ в плазме крови, не

соответствующий ее осмолярности.

Существенное значение в диагностике центрального несахарного диабета имеет МРТ

головного мозга. В норме нейрогипофиз представляет собой область яркого свечения на Т1-

взвешенных снимках. Яркое пятно нейрогипофиза отсутствует или слабо прослеживается при

центральной форме несахарного диабета вследствие сниженного синтеза вазопрессина.

Кроме того, с помощью МРТ выявляют опухоли, пороки развития гипоталамо-гипофизарной

области, при которых может иметь место несахарный диабет.

Цель лечения – возмещение дефицита АДГ, чаще всего для этого используют десмопрессин –

препарат АДГ пролонгированного действия. Антидиуретический эффект его длится 8-20

часов, вазопрессорный эффект минимален. Детям и взрослым препарат назначают в виде

капель в нос или в виде аэрозоля для интраназального введения. Лучше начинать лечение

вечером, чтобы подобрать наименьшую эффективную дозу, предотвращающую никтурию.

Обычно достаточно 5-10 мкг десмопрессина 1-2 раза в сутки.

Можно назначать хлорпропамид, так как он не только усиливает действие АДГ на почечные

канальцы, но и стимулирует секрецию АДГ. Хлорпропамид назначают внутрь в дозах 250-

500 мг/сут. Стимулируют секрецию АДГ клофибрат и карбамазепин, последний также

повышает чувствительность почек к АДГ.

Нефрогенный несахарный диабет

Это – синдром гипотонической полиурии, обусловленный резистентностью почек к

антидиуретическому действию АДГ. Полиурия возникает, когда чувствительность почек к

АДГ снижается настолько, что физиологические концентрации вазопрессина не могут

обеспечить концентрирование мочи. Основные признаки таковы:

1. Нормальная скорость клубочковой фильтрации и канальцевой экскреции.

3. Нормальный или повышенный уровень АДГ.

4. Лечение препаратами АДГ не повышает осмолярности и не уменьшает объема мочи.

Как и центральный несахарный диабет, нефрогенный несахарный диабет может быть

наследственным или приобретенным. Наследственная форма заболевания проявляется, как

правило, уже у грудных детей. Возможные причины приобретенного нефрогенного

несахарного диабета: гипокалиемия, гиперкальциемия, серповидноклеточная анемия,

обструкция мочевых путей, а также прием лекарственных средств (например, лития,

демеклоциклина или метоксифлурана).

Главная черта нефрогенного несахарного диабета – пассивная реабсорбция воды в

дистальных канальцах и собирательных трубочках не усиливается под влиянием АДГ, что

приводит к гипостенурии. Нефрогенный несахарный диабет может быть обусловлен

нарушением связывания АДГ с рецепторами типа V2, нарушением передачи сигнала от

рецепторов либо обоими дефектами.

При наследственном нефрогенном несахарном диабете нарушена передача сигнала от

рецепторов АДГ к аденилатциклазе, продукция цАМФ в ответ на действие АДГ снижена,

количество водных каналов в клетках дистальных канальцев и собирательных трубочек не

увеличивается под воздействием АДГ. Гиперкальциемия и гипокалиемия также нарушают

концентрационную способность почек. Гипокалиемия стимулирует образование

простагландина E2 и тем самым препятствует активации аденилатциклазы. Гиперкальциемия

уменьшает содержание растворенных веществ в мозговом веществе почек и блокирует

взаимодействие рецепторов АДГ с аденилатциклазой. Демеклоциклин и литий подавляют

образование цАМФ, стимулированное АДГ.

При нефрогенном несахарном диабете неэффективны ни препараты АДГ (вазопрессин,

аргипрессин, липрессин, десмопрессин), ни препараты, которые стимулируют секрецию АДГ

или усиливают его действие на почки. Наиболее действенный метод лечения – назначение

тиазидных диуретиков и умеренное ограничение потребления соли. Тиазидные диуретики

можно использовать также при центральном несахарном диабете. Эти препараты блокируют

реабсорбцию хлорида в дистальных извитых канальцах и тем самым уменьшают содержание

натрия в крови. В ответ на снижение концентрации натрия реабсорбция воды в

проксимальных отделах нефрона усиливается, а объем жидкости, поступающей в

собирательные трубочки, уменьшается. Ограничение потребления соли увеличивает эффект

Ингибиторы синтеза простагландинов (ибупрофен, индометацин, аспирин) уменьшают

поступление растворенных веществ в дистальные отделы нефрона, тем самым снижая объем

и увеличивая осмолярность мочи. Эти препараты можно использовать как дополнительное

средство лечения нефрогенного несахарного диабета.

Несахарный диабет у беременных

Это преходящее состояние, обусловленное разрушением АДГ в крови плацентарными

ферментами, например цистиниламинопептидазой. Несахарному диабету у беременных

свойственны признаки как центрального, так и нефрогенного несахарного диабета. Полиурия

возникает обычно в третьем триместре, а после родов проходит без лечения. Уровень АДГ

снижен. Полиурия не уменьшается при лечении вазопрессином или аргипрессином, но

поддается лечению десмопрессином.

Это заболевание называют также первичной полидипсией, или дипсогенным несахарным

Заболевание может быть обусловлено как органическими, так и функциональными

нарушениями отделов ЦНС, контролирующих секрецию АДГ и утоление жажды.

Полидипсия возникает, когда порог осмолярности плазмы для утоления жажды становится

более низким, чем порог осмолярности для запуска секреции АДГ (в норме порог

осмолярности плазмы для утоления жажды выше, чем для секреции АДГ). Такое извращение

нормального соотношения между жаждой и секрецией АДГ обусловливает стойкую

полидипсию и полиурию.

Диагностические критерии нервной полидипсии: гипоосмолярность плазмы, мочи,

сниженный уровень АДГ в плазме.

Для лечения нервной полидипсии препараты АДГ и тиазидные диуретики применять нельзя,

так как они ограничивают выведение воды, не уменьшая ее потребления, и потому могут

вызывать тяжелую водную интоксикацию. Основные усилия врача должны быть направлены

на коррекцию поведения и психики больного с тем, чтобы уменьшить потребление жидкости.

Дифференциальная диагностика полиурических синдромов

Без специальных проб трудно определить причину полиурии, но некоторые симптомы все же

помогают установить предварительный диагноз. Большой объем мочи, гипоосмолярность

плазмы ( 300 мосмоль/кг).

Синдром может быть обусловлен избыточной нерегулируемой секрецией АДГ или

усилением его действия на клетки дистальных отделов нефрона. Судя по результатам

определения АДГ в плазме больных с гипонатриемией, синдром гиперсекреции АДГ – самая

частая причина гипонатриемии. Действительно, уровень АДГ повышен у 95% больных с

Постоянная секреция АДГ или повышение чувствительности клеток почек к АДГ вызывают

задержку потребляемой жидкости, гипонатриемию и некоторое увеличение объема

внеклеточной жидкости, которое приводит к торможению абсорбции натрия в

проксимальных почечных канальцах и к натрийурезу. Кроме того, увеличение ОЦК

стимулирует секрецию предсердного натрийуретического гормона, который также

способствует натрийурезу. Усиливается экскреция мочевой кислоты, вследствие чего

развивается гипоурикемия, часто наблюдаемая при синдроме гиперсекреции АДГ.

Причиной синдрома могут быть любые поражения ЦНС, включая объемные процессы,

инфекции, сосудистые и метаболические нарушения. Синдром гиперсекреции АДГ может

быть обусловлен усилением физиологических неосмотических стимулов секреции АДГ

(например, при острых психозах, стрессах и болях).

Способность почек выводить воду нарушена почти у 66% больных с мелкоклеточным раком

легкого. Клетки опухоли секретируют АДГ или АДГ-подобные пептиды (обладающие

иммунологическими и биологическими свойствами АДГ), а также нейрофизин. Дыхание под

постоянным положительным давлением, активируя барорецепторы системы низкого

давления, также может вызывать синдром гиперсекреции АДГ.

В клинической картине на первом плане – симптомы водной интоксикации. Выраженность

симптомов зависит от степени и скорости развития гипонатриемии и гипергидратации. При

острой гипонатриемии, когда концентрация натрия в сыворотке падает ниже 120 ммоль/л,

синдром гиперсекреции АДГ проявляется сонливостью, судорогами, комой и часто

заканчивается смертью. Содержание воды в головном мозге при хронической гипонатриемии

увеличивается не столь значительно, как при острой гипонатриемии (при снижении

концентрации натрия до одного и того же уровня), поэтому хроническая гипонатриемия

характеризуется меньшей смертностью, чем острая. При хронической гипонатриемии, даже

если концентрация натрия не достигает 125 ммоль/л, у половины больных симптомы

отсутствуют, а частота смертельных исходов очень мала. Когда концентрация натрия у таких

больных снижается до 115-120 ммоль/л, возникают тошнота, рвота, головная боль и боль в

животе, пропадает аппетит.

Диагноз синдрома гиперсекреции АДГ устанавливают, если у больного обнаружена

гипонатриемия на фоне разведения мочи ниже максимального. Исключают гиповолемию,

болезни щитовидной железы, надпочечников, печени, сердца и почек. У больных с тяжелой

сердечной, почечной недостаточностью и циррозом печени с асцитом, а также после

введения больших объемов гипотонических растворов обычно развивается гипонатриемия

разведения. Гипонатриемия наблюдается и при состояниях, сопровождающихся потерей

соли, таких, как диарея, болезни почек, сахарный диабет. Однако в этих случаях (за

исключением болезней почек) обычно имеются признаки дегидратации и снижение

экскреции натрия с мочой. При синдроме гиперсекреции АДГ и почечной недостаточности

уровень натрия в моче превышает 20 мэкв/л, а его экскреция выше 1%. У больных с

синдромом гиперсекреции АДГ ограничение жидкости до 600-800 мл/сут на протяжении 2-3

суток должно приводить к снижению веса на 1,8-2,7 кг, исчезновению гипонатриемии и

прекращению потери натрия с мочой. В то же время при сольтеряющих формах почечной

недостаточности ограничение жидкости не устраняет ни гипонатриемию, ни потерю соли с

Цель лечения при синдроме гиперсекреции АДГ – нормализация осмолярности плазмы и

устранение гипергидратации. Тактика лечения зависит от скорости развития гипонатриемии

(острая или хроническая), концентрации натрия в сыворотке и состояния больного.

При острой гипонатриемии или обострении хронической гипонатриемии (концентрация

натрия в сыворотке 120 ммоль/л. Объем

потребляемой жидкости должен быть равен сумме объема выделяемой мочи и скрытых

потерь жидкости. Если больному трудно выдерживать такой режим, можно назначить

демеклоциклин или литий. Оба препарата блокируют действие АДГ на собирательные

трубочки, но литий для лечения синдрома гиперсекреции АДГ применяют редко, поскольку

он вызывает много побочных эффектов. Демеклоциклин безопаснее, но при его применении

необходимо обращать особое внимание на функцию печени, так как при печеночной

недостаточности препарат накапливается в организме и оказывает нефротоксическое

действие. Следует подчеркнуть, что лечить надо основное заболевание, обусловливающее

Дефицит вазопрессина как причина ноктурии и гормонально-метаболических нарушений у мужчин. Роль десмопрессина в их коррекции

В обзорной статье рассматриваются патогенетические и фармакотерапевтические аспекты симптома ночного мочеиспускания (ноктурии). Ноктурия, согласно современным представлениям, является универсальным возрастным феноменом, лишенным гендерной окраски, поскольку его частота у лиц обоего пола неуклонно прогрессирует с возрастом. Общими патогенетическими механизмами развития ноктурии являются 24-часовая и/или ночная полиурия, снижение резервуарной емкости мочевого пузыря и нарушения сна. Первые два механизма ноктурии тесно связаны с нарушениями секреции (прежде всего дефицитом) вазопрессина, или антидиуретического гормона (АДГ), интерес к которому, по мнению авторов, со стороны врачей различных специальностей необоснованно низкий. На примере клинической эндокринологии данного незаслуженно забытого гормона не только показана его важная роль в поддержании уровня диуреза и сосудистого тонуса (классические эффекты), но и кратко представлен спектр его неклассических метаболических эффектов, реализуемых в тесном контакте с другими механизмами гормональной регуляции организма. По этой причине последствия нелеченой ноктурии из-за дефицита вазопрессина (АДГ), о которых также идет речь в данном обзоре, для здоровья, продолжительности и качества жизни оказываются очень драматичными, особенно для стареющего человека. На основе доказательной медицины проведен обзор эффективности и безопасности применения синтетического аналога вазопрессина (АДГ) – десмопрессина – у пациентов с ноктурией. Результаты анализа свидетельствуют о том, что в настоящее время эта группа препаратов является препаратами выбора для лечения ноктурии вследствие суточной и/или ночной полиурии, вызванной дефицитом вазопрессина (АДГ).

В обзорной статье рассматриваются патогенетические и фармакотерапевтические аспекты симптома ночного мочеиспускания (ноктурии). Ноктурия, согласно современным представлениям, является универсальным возрастным феноменом, лишенным гендерной окраски, поскольку его частота у лиц обоего пола неуклонно прогрессирует с возрастом. Общими патогенетическими механизмами развития ноктурии являются 24-часовая и/или ночная полиурия, снижение резервуарной емкости мочевого пузыря и нарушения сна. Первые два механизма ноктурии тесно связаны с нарушениями секреции (прежде всего дефицитом) вазопрессина, или антидиуретического гормона (АДГ), интерес к которому, по мнению авторов, со стороны врачей различных специальностей необоснованно низкий. На примере клинической эндокринологии данного незаслуженно забытого гормона не только показана его важная роль в поддержании уровня диуреза и сосудистого тонуса (классические эффекты), но и кратко представлен спектр его неклассических метаболических эффектов, реализуемых в тесном контакте с другими механизмами гормональной регуляции организма. По этой причине последствия нелеченой ноктурии из-за дефицита вазопрессина (АДГ), о которых также идет речь в данном обзоре, для здоровья, продолжительности и качества жизни оказываются очень драматичными, особенно для стареющего человека. На основе доказательной медицины проведен обзор эффективности и безопасности применения синтетического аналога вазопрессина (АДГ) – десмопрессина – у пациентов с ноктурией. Результаты анализа свидетельствуют о том, что в настоящее время эта группа препаратов является препаратами выбора для лечения ноктурии вследствие суточной и/или ночной полиурии, вызванной дефицитом вазопрессина (АДГ).

Длительное время патофизиология и нейрофизиология, а тем более эндокринология ночного мочеиспускания в нашей стране практически не изучалась. В отечественной урологической литературе мочеиспускание ночью обозначалось двумя терминами – «никтурия» и «ноктурия», при этом в данные понятия вкладывался совершенно разный смысл. О никтурии говорили в тех случаях, когда пациент вставал мочиться ночью в связи с увеличением ночного диуреза. Последний традиционно связывался либо с сердечно-сосудистой недостаточностью, либо с ранней стадией хронической почечной недостаточности. Под термином «ноктурия» понимали такое нарушение мочеиспускания, при котором пациент вынужден был мочиться ночью из-за ирритативных симптомов. Главным дифференциально-диагностическим тестом для разграничения этих патологических состояний служил однократный объем мочеиспускания – при ноктурии он был существенно меньше, чем при никтурии [1]. Ночное мочеиспускание у мужчин как раньше, так и сейчас урологи ассоциируют прежде всего с доброкачественной гиперплазией предстательной железы. О ноктурии у женщин в учебниках по урологии не упоминается до сих пор. Таким образом, долгое время отсутствие доказательных крупномасштабных исследований феномена ночного мочеиспускания отражалось на взглядах урологов на эту проблему, о которой знали мало, а как лечить не знали вовсе.

Повышенный интерес к феномену ночных мочеиспусканий в конце 90-х годов XX века был вызван тем, что появившиеся методы исследования (в том числе ставшие классикой жанра уродинамические исследования и суточный уродинамический мониторинг) показали клиническую неоднородность пациентов с точки зрения гендерной этиологии и патогенеза симптома. Это привело к необходимости пересмотра и стандартизации терминов. В 2002 г. комитетом Международного общества по проблеме недержания мочи (International Continence Society) для обозначения симптома ночного мочеиспускания был предложен единый термин «ноктурия», под которым понималась необходимость вставать ночью один и более раз с целью опорожнения мочевого пузыря [2]. Это событие привнесло определенный дискомфорт в привычный терминологический стереотип мышления большинства российских врачей [3, 4].

Дело в том, что ноктурия и никтурия являются синонимами: noctu (лат.) – ночь и nyctos (греч.) – ночь. По мнению Е.Л. Вишневского и соавт. (2007), в окончательном виде термином «ноктурия» правильнее было бы обозначать мочеиспускание ночью, а термином «никтурия» – повышенное мочеобразование в ночное время [5]. Но согласно принятой большинством урологов терминологии аномально повышенный ночной диурез определяется как ночная полиурия. Ночная полиурия, согласно современным представлениям, является одним из патогенетических механизмов ночного мочеиспускания, то есть собственно ноктурии. Следовательно, хотя в клинической практике для обозначения ночных мочеиспусканий термины «ноктурия» и «никтурия» сегодня используются как равноправные, вкладывать в них нужно только один смысл – необходимость вставать мочиться ночью более одного раза. В этой связи предпочтение следует отдавать термину «ноктурия» как наиболее правильному с точки зрения патофизиологии, а также с целью стандартизации исследований, диагностических и терапевтических процедур [6, 7].

Сегодня уже накоплено достаточно данных, позволяющих утверждать, что ноктурия напрямую связана с возрастом и является неспецифическим маркером инволюционных и метаболических нарушений в мочевой системе – старения. По этой причине она одинаково часто наблюдается и прогрессирует у лиц обоего пола и имеет гораздо большее диагностическое и прогностическое значение, чем то, которое ей до сих пор придает большинство врачей. Здоровый человек не должен прерывать ночной сон из-за потребности вставать мочиться. Даже однократная ноктурия рассматривается в настоящее время как патологическое состояние, требующее комплексной диагностики и максимально ранней коррекции с целью улучшения качества жизни человека. Появление ноктурии всегда свидетельствует о гормонально-метаболическом неблагополучии и нарушениях энергетического обеспечения и метаболизма органов мочевой системы вследствие митохондриальной дисфункции как урогенитального тракта, так и всех регулирующих его систем (прежде всего нервной, сосудистой и эндокринной) в процессе старения человека [8–10].

Ноктурия (ночное мочеиспускание) – один из наиболее частых и тягостных симптомов нижних мочевых путей (СНМП) как у мужчин, так и у женщин [11–13]. Частота однократной ноктурии у молодых мужчин 20–40 лет составляет в среднем в популяции 11–35,2%, двукратной ноктурии – 2–16,6%. Аналогичные показатели для женщин достигают 20,4–43,9% и 4,4–18% соответственно [14]. Среди лиц старше 70 лет однократную ноктурию отмечают 35–93% мужчин и 74,1–77,1% женщин, двукратную – 29–59,3 и 28,3–61,5% соответственно [15]. По данным крупного национального исследования, проведенного в США, у лиц в возрасте 45–50 лет частота однократной ноктурии составила 31%, а 14,2% опрошенных сообщили о двух и более эпизодах ночного мочеиспускания [16].

Помимо того что ноктурия – самый частый симптом нарушения мочеиспускания у стареющего мужчины, это патологическое состояние заметно опережает по времени появление других СНМП. Согласно имеющимся данным, у мужчин старше 50 лет частота ноктурии в среднем составляет 58,9%. В то же время учащение мочеиспускания отмечают всего 35,9% мужчин, а симптомы обструкции – 27,7%, причем оба этих симтома дают о себе знать только после того, как у мужчины сформируется как минимум однократная ноктурия [17]. Как показали результаты крупнейшего исследования EPIC Study (2006), в которое было включено 19 165 взрослых жителей Европы и Канады, помимо того, что частота ноктурии увеличивается с возрастом, все чаще ноктурия отмечается у молодых мужчин. Более трети мужчин младше 40 лет уже страдают ноктурией, а 13–17% пациентов в этой возрастной группе встают мочиться ночью более двух раз [16, 17].

Современный патогенез ноктурии

Патофизиология и патогенез ноктурии тесно связаны с четырьмя основными механизмами:

1) общим увеличением объема мочи (24-часовая полиурия);

2) увеличением выработки мочи только ночью (ночная полиурия);

3) постоянным или только ночным уменьшением емкости мочевого пузыря;

4) любым (первичным или вторичным) расстройством ночного сна (табл. 1) [10, 18].

В норме у здорового взрослого человека в течение суток объем продуцируемой мочи не превышает 40 мл/кг. Термин «24-часовая полиурия» обозначает, что общий объем продуцируемой за 24 часа мочи превышает 40 мл/кг, что рассматривается уже как нарушение суточного диуреза [11].

Ночная полиурия устанавливается на основании превышения ночного диуреза над дневным на 20–33%. Эта доля называется индексом ночной полиурии. В норме доля ночного диуреза от общего суточного количества образующейся мочи варьирует от 14% у молодых людей до 34% у людей старше 65 лет [19].

Есть и другие методы оценки адекватности ночного диуреза.Например, объем ночного диуреза у здорового человека не должен превышать 0,9 мл/мин (или 90 мл/ч), что зависит не только от объема мочи, но и от продолжительности сна (норма – не менее восьми часов) [20].

Ночная или суточная полиурия – одна из наиболее частых причин ноктурии у взрослых, особенно в пожилом возрасте [21]. Чем старше человек, тем больше он выделяет мочи в ночное время: после 50 лет общий объем продуцируемой мочи ночью удваивается – это неизбежный атрибут старения [5, 21]. Ноктурия развивается, когда ночной объем мочи (то есть общий объем мочи, выделяемой ночью, в том числе при первом утреннем мочеиспускании) превышает максимальный объем мочеиспускания, зависящий от функциональной способности (емкости) мочевого пузыря. Последняя может отличаться в ночное время по сравнению с дневными параметрами [10, 18]. Именно ночная и/или суточная полиурия – это ключевой фактор современного патогенеза ноктурии, связанный с характерным для старения дефицитом вазопрессина.

Клиническая эндокринология вазопрессина

Вазопресссин (известный также как аргинин-вазопрессин, антидиуретический гормон – АДГ, аргипрессин) представляет собой пептидный гормон с очень коротким периодом полураспада, составляющим 16–24 минуты [22, 23]. АДГ синтезируется в нейронах супраоптического и паравентрикулярного ядер гипоталамуса в виде предшественника – препроАДГ, который сначала там же трансформируется в проАДГ, а затем в составе нейросекреторных гранул по аксонам нейронов гипоталамуса поступает в нейрогипофиз. Во время транспортировки происходит так называемый процессинг: проАДГ расщепляется на зрелый АДГ (нонапептид с молекулярной массой 1100 Да) и белок нейрофизин. Выброс АДГ и нейрофизина в кровь происходит путем экзоцитоза и опосредуется зависимыми от кальция механизмами. В крови и тканевой жидкости АДГ легко проникает сквозь стенки капилляров почечных клубочков.

Различают два типа рецепторов к вазопрессину, посредством которых он оказывает свое действие – V1 и V2. Вазопрессиновые рецепторы – это классические мембранные рецепторы, сопряженные с гетеротримерными G-белками.

V1A- и V1B-рецепторы связаны с Gq-белками и стимулируют фосфолипазно-кальциевый механизм передачи гормонального сигнала. V1A(V1R)-рецепторы локализованы в гладких мышцах сосудов и в печени, а также в центральной нервной системе. V1B(V3)-рецепторы экспрессируются в передней доле гипофиза (аденогипофизе) и головном мозге, где вазопрессин выступает в роли нейромедиатора [22, 23]. Они отвечают за поведенческую и нейроэндокринную адаптацию к стрессу, а также имеют значение при некоторых психиатрических состояниях, в частности депрессиях.

V2-рецепторы связаны с Gs-белками и стимулируют аденилатциклазный механизм передачи гормонального сигнала. Локализованы преимущественно в почках, на них направлено действие многих лекарств для борьбы с несахарным диабетом. В центральной нервной системе эти рецепторы могут быть потенциальной мишенью при коррекции когнитивных расстройств [24]. Разрушение АДГ происходит в головном мозге, печени и почках.

В физиологических условиях главным регулятором секреции АДГ является осмолярность плазмы, которая воспринимается осморецепторами гипоталамуса, почек и печени. Осморецепторы гипоталамуса очень чувствительны к колебаниям осмолярности: ее сдвиг всего на 1% приводит к заметным изменениям секреции АДГ. При уровне осмолярности плазмы ниже пороговой (

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

78 − 68 =